Das CTVB Paper of the Month honoriert eine aktuelle wissenschaftliche Arbeit von Mitgliedern der Einrichtungen des Forschungszentrums.
e-Health based management of patients receiving oral anticoagulation therapy: results from the observational thrombEVAL study
Journal of Thrombosis and Haemostasis
DOI 10.1111/jth.13727
Prochaska JH, Göbel S, Keller K, Coldewey M, Ullmann A, Lamparter H, Schulz A, Schinzel H, Bickel C, Lauterbach M, Michal M, Hardt R, Binder H, Espinola-Klein C, Lackner KJ, Ten Cate H, Münzel T, Wild PS.
Effects of noise on vascular function, oxidative stress, and inflammation: mechanic insight from studies in mice
European Heart Journal
DOI 10.1093/eurheart/ehx081
Thomas Münzel, Andreas Daiber, Sebastian Steven, Lan P. Tran, Elisabeth Ullmann, Sabine Kossmann, Frank P. Schmidt, Matthias Oelze, Ning Xia, Huige Li, Antonio Pinto, Philipp Wild, Kai Pies, Erwin R. Schmidt, Steffen Rapp und Swenja Kröller-Schön
Fluglärm führt langfristig zu einer vermehrten Ausbildung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. 2013 ist es der Arbeitsgruppe von Professor Münzel gelungen nachzuweisen, dass simulierter Nachtfluglärm das Stresshormon Adrenalin erhöht, die Schlafqualität vermindert und einen Gefäßschaden, genannt endotheliale Dysfunktion, auslöst. Die molekularen Mechanismen dieser Gefäßschädigung waren bis jetzt jedoch unbekannt. In einem neu entwickelten Tiermodell konnten die Wissenschaftler nun messbar feststellen, dass Fluglärm eine deutliche Erhöhung der Stresshormone, eine Gefäßfunktionsstörung, erhöhten oxidativen Stress in den Gefäßen und eine deutliche Änderung der Expression von Genen in der Gefäßwand nach sich zieht. Zudem entschlüsselten sie die Enzyme, die für den Gefäßschaden verantwortlich sind. Die Ergebnisse dieser Studie ermöglichen es erstmalig, spezifische Strategien zu entwickeln, die die durch Lärm ausgelösten negativen Konsequenzen für Gefäße abschwächen. Die im European Heart Journal, dem renommiertesten kardiologischen Journal in Europa, veröffentlichte Studie bezeichnen die Wissenschaftler als Durchbruch in der (Flug)-Lärmforschung. Die Ergebnisse wurde heute an der Universitätsmedizin Mainz vorgestellt.
Platelet-localized FXI promotes a vascular coagulation-inflammatory circuit in arterial Hypertension
Science Translational Medicine
DOI: Kossmann et al., Sci. Transl. Med. 9, eaah4923 (2017) 1 February 2017
Kossmann S, Lagrange J, Jäckel S, Jurk K, Ehlken M, Schönfelder T, Weihert Y, Knorr M, Brandt M, Xia N, Li H, Daiber A, Oelze M, Reinhardt C, Lackner K, Gruber A, Monia B, Karbach SH, Walter U, Ruggeri Z, Renné T, Ruf W, Münzel T, Wenzel P
Bluthochdruck zählt zu einer der weltweit häufigsten Volkskrankheiten. Ist der Blutdruck zu hoch, so steigt das Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle und langfristige Organschäden. Die Spätfolgen von Bluthochdruck lassen sich trotz einer Vielzahl von etablierten Medikamenten oft nur unzureichend verhindern. Eine Forschergruppe des Zentrums für Kardiologie und des Centrums für Thrombose und Hämostase (CTH) an der Universitätsmedizin Mainz unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Philip Wenzel entdeckte jetzt eine bisher unbekannte Interaktion von Faktoren der Blutgerinnung und der Entzündungsreaktion: Sie konnten nachweisen, dass bei Patienten mit Bluthochdruck der sogenannte Blutgerinnungsfaktor XI verstärkt aktiviert ist. Hemmt man diesen Blutgerinnungsfaktor, dann lässt sich der Bluthochdruck deutlich senken, und es treten weniger Entzündungsreaktionen auf. Diese Entdeckung eröffnet neue Therapieoptionen zur Behandlung von Bluthochdruck und Entzündungskrankheiten. Die Ergebnisse wurden gestern in der renommierten Fachzeitschrift ‚Science Translational Medicine‘ veröffentlicht.
Innate Effector-Memory T-Cell Activation Regulates Post-Thrombotic Vein Wall Inflammation and Thrombus Resolution
Circulation Research
doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.309301
Die Bildung eines Blutgerinnsels (Thromben) schützt bei Verletzungen vor Blutverlust und dem Eindringen von Keimen, kann aber im Blutkreislauf auch ohne Verletzung auftreten und Gefäße verstopfen. Eine solche Verstopfung heilt durch Auflösung des Blutpropfes ab, kann aber auch zu einem, möglicherweise tödlichen Schlaganfall, einer Lungenembolie oder einem Herzinfarkt führen.
Seit einigen Jahren weiß man, dass Zellen des Immunsystems sowohl für die Bildung als auch für die spätere Auflösung von Blutgerinnseln verantwortlich sind. Tatsächlich stellt die Bildung von Blutgerinnseln einen, viele Millionen Jahre alten Abwehrmechanismus dar, der bereits in einfachen Organismen vorkommt und mithilft, Krankheitserreger abzuwehren. Entsprechend glaubte man bisher, dass die Bildung und Auflösung von Gerinnseln von Zellen der sogenannten angeborenen (unspezifischen) Immunabwehr gesteuert wird, die in allen Organismen vorkommen.
Im Gegensatz zu einfachen Organismen, besitzt der Mensch, wie alle Säugetiere, neben einer angeborenen, unspezifischen Immunabwehr zusätzlich moderne, hoch anpassungsfähige (adaptive) und spezifische Abwehrzellen, die Krankheitserreger sehr viel genauer als die angeborene Immunabwehr erkennen und langlebige Gedächtniszellen bilden, die lebenslang vor Erkrankungen schützen.
Eine Gruppe von Forschern um Dr. Christian Becker am Centrum für Thrombose und Hämostase (CTH), der Hautklinik und der Immunologie der Universitätsmedizin Mainz konnte nun erstmals zeigen, dass eine spezialisierte Untergruppe adaptiver Abwehrzellen, Gedächtnis-T-Zellen, in Blutgerinnsel einwandert und dort eine Entzündung verursachen, die die Auflösung des Gerinnsels verzögert. Interessanterweise verhalten sich die Gedächtnis-T-Zellen dabei wie Zellen der unspezifischen Immunabwehr.
Mit dieser Entdeckung ist ein wichtiger Schritt bei der Aufklärung der Mechanismen der Gerinnselauflösung gelungen, der zu einer verbesserten Therapie führen könnte. Bislang werden Blutgerinnsel durch die Gabe von Blutgerinnungshemmern behandelt. Dieses Vorgehen übergeht jedoch die Bedeutung der zugrundeliegenden Entzündung und ist zudem mit dem Risiko von Blutungen verbunden. Eine therapeutische Beeinflussung der Entzündungsprozesse könnte dagegen zu einer ursächlichen Behandlung der Erkrankung führen, die die Schutzwirkung der Blutgerinnung nicht beeinträchtigt. Die aktuelle Forschungsarbeit konzentriert sich daher auf die Frage, wie T-Zellen zur Behandlung von Blutgerinnseln therapeutisch genutzt werden können.
Annals of the Rheumatic Diseases (IF 12.3)
doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210012
Nadine Müller-Calleja, Davit Manukyan, Antje Canisius, Dennis Strand, Karl J Lackner
Hydroxychloroquin (HCQ) ist ein Arzneistoff, der ursprünglich nur zur Behandlung der Malaria genutzt wurde. Heute wird es vor allem mit gutem Erfolg bei Patienten mit Systemischen Lupus Erythematosus (SLE), Rheumatoider Arthritis oder Antiphospholipidsyndrom eingesetzt. Bei diesen Krankheitsbildern handelt es sich um systemische Autoimmunerkrankungen. Das Immunsystem richtet sich dabei nicht nur gegen Krankheitserreger (Parasiten, Viren, Bakterien etc.) sondern auch gegen körpereigene Gewebe und Zellen. Die Unterscheidung zwischen „fremd“ und „selbst“ (auto) funktioniert nicht mehr richtig. Weltweit sind derzeit ca. 5-8% der Bevölkerung von ungefähr 100 verschiedenen Autoimmunerkrankungen betroffen. Sie bilden nach Herz-Kreislauf- und Tumorerkrankungen die dritthäufigste Erkrankungsgruppe und können unbehandelt zu schweren Organschäden oder zum Tod führen. Autoimmunerkrankungen sind in den meisten Fällen nicht heilbar, aber ihr Verlauf kann mit Medikamenten deutlich gebessert werden. Die Wirksamkeit von HCQ bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen ist zwar schon lange bekannt, allerdings war der genaue Wirkmechanismus bislang weitgehend unklar.Wissenschaftlern aus der Arbeitsgruppe von Prof. Lackner (Institut für klinische Chemie) der Universitätsmedizin Mainz ist es nun gelungen, einen Wirkmechanismus von HCQ erstmalig genau zu beschreiben: HCQ blockiert die Wirkung einiger an der Entstehung von Autoimmunerkrankungen beteiligter Botenstoffe (z.B. Tumornekrose-faktor alpha; TNF) in Zellen des Immunsystems. Dies erfolgt über einen bisher unbekannten Mechanismus. TNF stimuliert Zellen des Immunsystems durch Aktivierung eines bestimmten Enzyms (NADPH-Oxidase, NOX2), das Superoxid produziert. HCQ verhindert diese Aktivierung des Immunsystems. Interessant dabei ist, dass einige hochwirksame moderne Medikamente, die in der Regel erst bei schweren Verläufen von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden (z.B. Humira®, Remicade®), ebenfalls, wenn auch auf anderem Weg, TNF blockieren. HCQ scheint also eine ähnliche, vermutlich schwächere Wirkung bei entsprechend weniger Nebenwirkungen wie diese Substanzen zu haben. Die Aufklärung des Wirkmechanismus von HCQ zeigt, dass die Wirkung von TNF und anderen Botenstoffen auf verschiedenen Wegen gehemmt werden kann und eröffnet möglicherweise neue Perspektiven für die Entwicklung von Medikamenten gegen Autoimmunerkrankungen.
The role of perivascular adipose tissue in obesity-induced vascular dysfunction
British Journal of Pharmacology
doi: 10.1111/bph.13650
Xia N., Li H.
Das perivaskuläre Fettgewebe (englisch: perivascular adipose tissue, PVAT) ist jenes Fettgewebe, welches die Blutgefäße umgibt. Lange wurde das PVAT nur als ein mechanisches „Polster“ für die Gefäße angesehen. Nachdem jedoch im Jahr 1991 zum ersten Mal von einer Gefäßtonus-modulierenden Funktion des PVATs berichtet wurde, änderte sich dieser Blickwinkel langsam. Der Gefäßtonus ist die aktiv gehaltene Spannung, die in einem Gefäßsegment von der glatten Gefäßmuskulatur entwickelt wird. So beeinflusst er maßgeblich die Organdurchblutung und den Blutkreislauf. Mittlerweile weiß man, dass das PVAT eine ganze Reihe von Substanzen absondert, die die Gefäßfunktion regulieren. Unter Fettleibigkeit scheint das PVAT eine besonders wichtige Rolle zu spielen.
Nun haben Untersuchungen aus der Arbeitsgruppe von Professor Li zeigen können, dass eine Gefäßfehlfunktion adipöser, also fettleibiger , Mäuse nur nachweisbar ist, wenn das PVAT intakt ist. Wird das PVAT entfernt, bleibt die Gefäßfunktion jedoch vollkommen normal. Diese Beobachtung weist darauf hin, dass die Ursachen für eine durch krankhaftes Übergewicht (Adipositas) bedingte Gefäßfehlfunktion mehr im PVAT liegen als in der Gefäßwand selbst. Um dieses Phänomen zu erklären, konnte nun auf molekularer Ebene gezeigt werden, dass ein Enzym (die endotheliale NO-Synthase (eNOS)) im PVAT adipöser Mäuse fehlerhaft vorliegt; dieses in der Gefäßwand jedoch eine gänzlich normale Aktivität aufweist. Das Enzym eNOS ist bekannt für seine schützende Rolle im Gefäßendothel (den Zellen der innersten Gefäßwand). Hier schützt das von ihm produzierte NO vor Hypertonie, Atherosklerose und Thrombose. Die Untersuchungen der Arbeitsgruppe Li zeigen nun, dass das Enzym eNOS auch für die Funktion des PVAT von großer Bedeutung ist. Wird die eNOS-Funktionalität im PVAT durch pharmakologische Maßnahmen, also der Verabreichung von Medikamenten, verbessert, so normalisiert sich die Gefäßfunktion der adipösen Mäuse. Dies gelingt auch dann, wenn das Körpergewicht und die Fettmasse der adipösen Mäuse unverändert bleiben.
Diese Daten sprechen dafür, dass die Ursache für die Gefäßschädigung unter adipösen Bedingungen nicht das Körpergewicht oder die Fettmasse per se sind, sondern einer Fehlfunktion des PVAT entspringt. So könnte das PVAT ein neues therapeutisches Ziel für die Prävention und Therapie einer Adipositas-bedingten Gefäßschädigung darstellen.
NOX2 amplifies acetaldehyde-mediated cardiomyocyte mitochondrial dysfunction in alcoholic cardiomyopathy
Scientific Reports
DOI: 10.1038/srep32554
Brandt M, Garlapati V, Oelze M, Sotiriou E, Knorr M, Kröller-Schön S, Kossmann S, Schönfelder T, Morawietz H, Schulz E, Schultheiss HP, Daiber A, Münzel T, Wenzel P
Die Herzinsuffizienz – im allgemeinen Sprachgebrauch die „Herzschwäche“ – ist die Unfähigkeit des Herzens, den Körper adäquat mit sauerstoffreichem Blut zu versorgen. Betroffene nehmen dies oft als Luftnot, Müdigkeit oder Wasseransammlungen in den Beinen wahr. Herzinsuffizienz ist eine der schwerwiegendsten Krankheiten unserer Zeit. In Deutschland leben schätzungsweise 1,8 Millionen betroffene Menschen. Die durch Alkoholmissbrauch verursachte Herzschwäche ist für mehr als ein Fünftel der nicht durch eine Durchblutungsstörung bedingten Herzmuskelerkrankungen (Kardiomyopathien) verantwortlich. Bei der alkoholischen Kardiomyopathie führt der regelmäßige Alkoholkonsum zu einer Schädigung des Herzmuskels und schließlich zu einer Herzmuskelschwäche. Obwohl vermutet wurde, dass Stoffwechselprodukte des Trinkalkohols Ethanol eine wichtige Rolle in der Entstehung der alkoholischen Kardiomyopathie spielt, blieb der genaue Entstehungsmechanismus bis zuletzt ungeklärt.
Wissenschaftlern aus der Arbeitsgruppe von Prof. Wenzel (Zentrum für Kardiologie) der Universitätsmedizin Mainz ist es nun gelungen, diesen Mechanismus erstmalig genau zu beschreiben: In den Herzmuskelzellen führt Ethanol durch das Abbauprodukt Acetaldehyd über die Aktivierung eines bestimmten Enzyms (NADPH-Oxidase, NOX2) zu einer vermehrten Produktion von Sauerstoffradikalen. Diese Sauerstoffradikale wiederum stören die Funktion der Mitochondrien, der „Kraftwerke“ der Zelle, welche für die Energiebereitstellung in den Herzmuskelzellen zuständig sind. Durch das Fehlen von chemischer Energie wird zunächst die Fähigkeit der Herzmuskelzellen zum Zusammenziehen (Kontraktion) beeinträchtigt. Im weiteren Verlauf sterben die Zellen ab und werden durch Narbengewebe ersetzt. Es kommt zur irreparablen Schädigung des Herzmuskels und somit zur chronischen Herzinsuffizienz.
BMC Psychiatry
DOI: 10.1186/s12888-016-0995-2
Beutel ME, Jünger C, Klein EM, Wild P, Lackner KJ, Blettner M, Banerjee M, Michal M, Wiltink J, Brähler E.
Die psychische Gesundheit von Menschen mit Migrationshintergrund, die bereits in Deutschland geboren sind (Migranten der 2. Generation) ist vergleichbar mit derjenigen von Menschen ohne Migrationshintergrund. Menschen mit Migrationshintergrund, die nach 1949 selbst zugewandert sind (Migranten der 1. Generation) leiden hingegen häufiger unter psychischen Problemen. Das ist das Ergebnis einer aktuellen Forschungsarbeit im Rahmen der Gutenberg-Gesundheitsstudie.
Obgleich international nachgewiesen ist, dass Menschen mit Migrationshintergrund besonderen gesundheitlichen und psychosozialen Belastungen ausgesetzt sind, fehlen bisher repräsentative deutsche Studien. Im Rahmen der Gutenberg-Gesundheitsstudie verglich ein Forscherteam um Univ.-Prof. Dr. Manfred Beutel, Direktor der Klinik und Poliklinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie der Universitätsmedizin Mainz, daher ein breites Spektrum psychischer Belastungen bei Menschen mit Migrationshintergrund der ersten und zweiten Generation mit demjenigen bei Menschen ohne Migrationshintergrund. Untersucht wurden die Querschnittsdaten von 14.943 Teilnehmern der Gutenberg-Gesundheitsstudie, die eine repräsentative Stichprobe der Bevölkerung der Stadt Mainz und des Landkreises Mainz-Bingen im Alter von 35 bis 74 Jahren darstellt.
Environmental stressors and cardio-metabolic disease: part I–epidemiologic evidence supporting a role for noise and air pollution and effects of mitigation strategies
European Heart Journal
DOI:10.1093/eurheartj/ehw269
Thomas Münzel, Mette Sørensen, Tommaso Gori, Frank P. Schmidt, Xiaoquan Rao, Jeffrey Brook, Lung Chi Chen, Robert D. Brook and Sanjay Rajagopalan
Environmental stressors and cardio-metabolic disease: part II–mechanistic insights
European Heart Journal
DOI:10.1093/eurheartj/ehw294
Thomas Münzel, Mette Sørensen,, Tommaso Gori, Frank P. Schmidt, Xiaoquan Rao, Frank R. Brook, Lung Chi Chen, Robert D. Brook and Sanjay Rajagopalan
Umweltverschmutzung und Lärm tragen zu 75% aller Krankheiten bei, die durch Umweltfaktoren hervorgerufen werden. Während die Umweltverschmutzung weltweit für ca. 6.6 Millionen Todesfälle verantwortlich ist, geht man davon aus, dass in den westlichen Industrieländern Europas bis zu 1 Million gesunde Lebensjahre pro Jahr verloren gehen. In einer Zusammenfassung der wichtigsten neuen experimentellen und klinischen Befunde im anerkannten European Heart Journal ( http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/reprint/ehw269ijkey=Qgtj6vzq2pUHmOs&keytype=ref ; http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/reprint/ehw294?ijkey=yOisu5ikv9HSw3W&keytype=ref) weist Professor Münzel, Direktor des Zentrums für Kardiologie, Kardiologie I und Vorstandsmitglied der Stiftung Mainzer Herz darauf hin, dass Lärm und Umweltverschmutzung mit die wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung von Herzkreislauferkrankungen sind. Besonders besorgniserregend ist die Tatsache, dass beide Umweltfaktoren über gleiche Mechanismen Gefäßschäden hervorrufen, und, wenn beide Risikofaktoren zusammen treffen, mit einer größeren Wahrscheinlichkeit der Entstehung von Herzkreislauferkrankungen gerechnet werden muss. In den zwei Übersichtsartikeln werden zum einen die neuesten epidemiologischen Studien und die neuesten pathophysiologischen Erkenntnisse zusammengefasst.
„Das entscheidende ist, dass beide Umweltfaktoren, Lärm und Feinstaub, als neue Herzkreislaufrisikofaktoren anerkannt werden müssen, Risikofaktoren die nicht durch den behandelnden Arzt oder den Patienten selbst, sondern nur durch die Politik signifikant reduziert werden können“, so Münzel.
Die Stiftung Mainzer Herz intensiviert daher die Erforschung der Mechanismen von Lärm verursachten Gefäßstörungen und fördert diese Projekte mit bis zu 100.000 Euro pro Jahr.
Nitroglycerin induces DNA damage and vascular cell death in the setting of nitrate tolerance
Basic Res Cardiol (2016) 111:52
DOI 10.1007/s00395-016-0571-4
Yuliya Mikhed, Jörg Fahrer, Matthias Oelze, Swenja Kröller-Schön, Sebastian Steven, Philipp Welschof, Elena Zinßius, Paul Stamm, Fatemeh Kashani, Siyer Roohani, Joana Melanie Kress, Elisabeth Ullmann, Lan P. Tran, Eberhard Schulz, Bernd Epe, Bernd Kaina, Thomas Münzel, Andreas Daiber
Diese Studie greift frühere Befunde klinischer Studien von Andreassi et al. auf und zeigt, dass das klassische und lange erprobte antiischämische Medikament Nitroglyzerin, das der Minderdurchblutung (Ischämie) entgegen wirkt, im Tiermodell und Zellkultur oxidative Schäden an der DNA induziert. Diese Schäden führen zur Apoptose, dem programmierten Zelltod, und könnten so die teils ungünstigere Prognose von Patienten unter Therapie mit organischen Nitraten erklären. Die Daten zeigen weiter, dass beim Aussetzen der Nitroglyzerinbehandlung diese oxidativen Schäden fortbestehen und sich in einer bleibenden, wenn auch geringen Verschlechterung der Endothelfunktion (z.B. die Regulation des Blutdrucks und die Hemmung oder Aktivierung des Gerinnungsprozesses) niederschlagen. Zukünftige Studien müssen diese Befunde im klinischen Alltag verifizieren. Frau Mikhed, die Erstautorin dieser Studie, hatte ein Doktorandenstipendium des Instituts für Molekulare Biologie (IMB) der Johannes Gutenberg Universität inne (finanziert durch die Boehringer Ingelheim Stiftung). Daneben wurde die Studie vom Forschungszentrum Translationale Vaskuläre Biologie (CTVB) und vom Standort Rhein-Main des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) unterstützt.